干预高血糖对心血管事件的影响

一、IGT干预研究

已发表的IGT干预研究更多的是集中在降低2型糖尿病发病危险方面，如瑞典Malmo研究、中国大庆研究、芬兰DPS研究、美国DPP研究、中国多中心研究和多国STOP-NIDDM研究等，观察千预IGT降低心血管事件发病危险的证据仅有多国STOP-NIDDM研究和DPP研究。

    STOP-NIDDM是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，1429例IGT患者随机接受安慰剂或阿卡波糖(100mg tid)治疗3年，然后所有患者接受3个月的安慰剂清洗方结束研究。研究的主要终点是观察阿卡波糖能否延缓或预防IGT患者发展至2型糖尿病，次要终点是评价阿卡波糖对严重心血管事件和高血压的作用。

    结果显示与安慰剂相比，阿卡波糖显著降低任何心血管事件的发生率达49％，其中对心肌梗死的降低最显著，而对其他心血管事件也有降低的趋势。阿卡波糖组患者不仅新发高血压的发生率显著下降（相对风险降低34％，绝对风险降低5.3％），而且血压的总体水平也明显低于安慰剂组。颈动脉内膜中层厚度(IMT)是动脉粥样硬化的早期指标，阿卡波糖治疗后，患者IMT的增厚明显低于安慰剂组。以上结果提示，阿卡波糖可能具有一定的心血管保护作用。

DPP研究共纳入3234例IGT个体，随机接受强化生活方式干预、二甲双胍或安慰剂治疗，每年评估患者的血压、血脂和心电图改变，及心血管事件的发生情况。结果显示，与二甲双胍和安慰剂组相比，强化生活方式于预可以显著改善患者的心血管危险因素。虽然3年随访结束后，各组间心血管事件的发生率无显著差异，但危险因素的改善提示，延长千预时间或许会降低心血管事件的发生率。

二、糖尿病干预研究

    英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)是针对2型糖尿病患者的里程碑式研究。UKPDS 34是针对合并超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患者进行的研究，共纳入1704例患者。随访10.7年的结果显示，二甲双胍强化治疗组（终点HbAlc 7.4％）与传统治疗组（终点HbAlc 8. 0％）相比，糖尿病相关终点事件、糖尿病相关死亡和全因死亡的危险均显著降低。UKPDS 35流行病学观察性研究亦提示，反映平均血糖的指标—HbAlc每降低1％，糖尿病相关死亡就降低21％，心肌梗死降低14% 。

    DIGAMI-1（糖尿病合并急性心梗患者强化胰岛素治疗）研究将620例糖尿病合并急性心肌梗死患者随机分成2组，1组给予葡萄糖-胰岛素静脉输注＋多剂量胰岛素治疗；另1组给予常规降糖处理。结果显示，前者1年后死亡率显著降低28％（ HbAlc值分别为7.1％和7.9％）。DIGAMI-I研究结果表明，胰岛素强化治疗可改善糖尿病合并急性心肌梗死患者的长期预后。

    MeRIA7研究是一项在2型糖尿病患者中观察血糖干预对心血管事件影响的荟萃分析。在此项荟萃分析中，研究者规定所有人组试验必须是双盲、随机、安慰剂对照研究；主要研究药物是阿卡波糖，不包括其他a糖苷酶抑制剂；为保证结果的可靠性，人选的研究必须包括至少50例2型糖尿病患者，治疗时间不得低于1年。7项研究纳人MeRIA7荟萃分析，共包含了2180例糖尿病患者，平均观察时间超过400天。分析显示，阿卡波糖显著降低任何心血管事件的发生率达35％，其中心肌梗死的减少最显著，其他心血管事件的降低虽未达统计学差异，但有减少的趋势。另外，阿卡波糖对血糖、血脂和血压的改善作用显著，与安慰剂相比，阿卡波糖显著降低HbAlc、空腹和餐后血糖、甘油三酯和收缩压水平。

    在2005年EASD年会上报告的PROactive研究探讨了噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病患者大血管并发症二级预防的效果。HbAlc>6. 5％、已发生1次以上心血管事件的糖尿病患者在维持原有治疗不变的情况下，随机接受吡格列酮（PIO)或安慰剂（PL）治疗。按3年时间估测一级终点包括：所有原因死亡、非致死性心梗、卒中、踝以上截肢、急性冠脉综合征、冠脉搭桥及经皮冠脉介人治疗、下肢血管重建。其发生率PIO组为21.0%,PL组为23.5％，P=0.0951无统计学差异。按3年估测主要二级终点包括所有原因死亡、非致死性心梗及卒中。其发生率PIO组为12.3％，PL组为14.4％，P=0. 0273有统计学差异。说明对已有心血管疾病的糖尿病患者应用吡格列酮对心血管事件仍有一定减少。

    2005年底发表在《新英格兰医学杂志》上的DOCT试验共纳人1441例患者，随机接受强化血糖控制或常规治疗，平均治疗时间为6.5年，平均随访17年。强化治疗组中的31例患者发生了46次心血管事件，而常规治疗组中的52例患者发生了98次心血管事件。强化治疗组的心血管事件发生危险下降42％，发生非致死性心梗、卒中和死亡的危险性下降57％，提示积极降糖可减少大血管事件的发生。

    总结目前得到的循证医学证据，UKPDS研究证实，二甲双胍干预对超重、肥胖的新诊断2型糖尿病患者有心血管益处；阿卡波糖经STOP-NIDDM和MeRIA7研究证实，对IGT和2型糖尿病人群有心血管益处；PROactive研究证实噻唑烷二酮类药物对已有心血管疾病的2型糖尿病的心血管有一定益处。

    糖尿病合并较重冠心病的治疗在降糖药物的选择上是一个很复杂的问题。目前正在进行的一些研究，包括DREAM、NAVIGATOR和ORIGINAL等，将进一步探讨降糖措施对心血管终点事件的影响。期待2008-2010年前后陆续获得进一步研究结果，以积累更多的临床试验证据，获得更深人的认识。