(三)肺动脉血管扩张剂
目前临床上应用的血管扩张剂有:钙离子拮抗剂,前列环素及其结构类似物,内皮素受体拮抗剂及五型磷酸二酯酶抑制剂等。
1.钙离子拮抗剂
只有急性血管扩张药物试验结果阳性的患者才能应用钙离子拮抗剂治疗。由于仅有不到10%的肺动脉高压患者对钙离子拮抗剂敏感,因此强烈建议对没有进行急性血管扩张药物试验的患者或者急性血管扩张药物试验结果阴性的患者禁忌应用钙离子拮抗剂。对正在服用且疗效不佳的患者应逐渐减量而停用,经急性血管扩张药物试验评价后再决定是否应用。急性血管扩张药物试验的具体操作方案请参考附件一。
对急性血管扩张药物试验结果阳性的患者应根据心率情况选择钙离子拮抗剂,基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类,但是不宜选用氨氯地平,推荐使用非洛地平的理由是其心脏选择性非常小,因而负性肌力作用非常微弱。基础心率较快的患者则选择地尔硫卓。开始应用从小剂量开始,在体循环血压没有明显变化的情况下,逐渐递增剂量,争取数周内增加到最大耐受剂量,然后维持应用。应用1年还应再次进行急性血管扩张药物试验重新评价患者是否持续敏感,只有长期敏感者才能继续应用。
因为钙离子拮抗剂相对便宜,因此对每一例患者都要进行急性药物试验,一旦发现药物试验阳性患者,应积极给予钙离子拮抗剂。目前对钙离子拮抗剂敏感的患者主要是特发性肺动脉高压患者,其他类型患者敏感率更低。但是国内已经发现艾森曼格综合征患者及大动脉炎患者急性血管扩张药物试验阳性,所以应该对所有第一次进行右心导管评价的患者进行急性血管扩张药物试验。
2.前列环素类药物
静脉依前列醇(EPOPROSTENOL),是第一个在欧洲上市的前列环素类药物,对各类肺动脉高压患者都有明显疗效。后来依次有伊洛前列素,曲前列环素和贝前列坏素等药物相继在欧洲,美国和日本等国家上市用于治疗肺动脉高压。除了贝前列环素之外,其他前列环素类药物均取得较好疗效。
目前在我国只有吸入性伊洛前列素(德国先灵公司的万他维)上市。该药可选择性作用于肺血管,其化学性质较依前列醇明显稳定。国内已经有不同类型肺动脉高压患者在使用吸入性伊洛前列素,疗程长短不一。国内经验表明,对于大部分肺动脉高压患者,该药可以较明显快速降低肺血管阻力,升高心排血量。该药半衰期为20-25分钟,起效迅速,但作用时间较短。因此也建议,每天吸入治疗次数为6-9次。每次吸入的剂量应该因人而异,具体需要急性血管扩张药物试验来评价。根据日前国内的经验,每次吸入剂量至少在5-20ug,国内己经有5-10 ug/次,每天6次吸入而心功能明显改善的患者。长期应用该药,可降低肺动脉压力和肺血管阻力,提高运动耐量,改善生活质量。需要强调,应用该药吸入治疗的肺动脉高压患者需要接受雾化器使用培训,以避免不正当应用而浪费药品,并确保达到最佳疗效。
3.内皮素受体拮抗剂
内皮素受体拮抗剂目前在国外已经有双重内皮素受体拮抗剂波生坦和选择性内皮素A受体拮抗剂塞塔生坦上市。二者都是口服治疗肺动脉高压的药物。其中波生坦是2002年正式被欧洲批准上市,目前已经有大量多中心对照临床试验结果发表,临床试验结果都证实了该药治疗肺动脉高压可改善肺动脉高压患者的临床症状和血流动力学指标,提高运动耐量,改善生活质量和生存率,推迟到达临床恶化的时间。该药已经被欧洲和美国的指南认为是治疗心功能Ⅲ级肺动脉高压患者首选治疗。塞塔生坦刚刚在国外上市,具体疗效,不良反应及安全评价资料需要等待进一步评价。
我国目前仅有波生坦(爱可泰隆公司的全可利)上市,其在我国注册适应证有特发性肺动脉高压以及硬皮病相关肺动脉高压。目前推荐用法是初始剂量62.5mg bid 4周,后续125 mg bid维持治疗。按照欧洲美国推荐的治疗指南,波生坦是治疗心功能Ⅲ级肺动脉高压首选治疗。需要注意,由于具有潜在的肝脏酶学指标升高,建议治疗期间,至少每个月1次监测肝功能。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍,可以继续用药观察;3-5倍之间,可以减半剂量继续使用或暂停用药,每2周监测一次肝功能,待转氨酶恢复正常后再次使用;5-8倍之间,暂停用药,每2周监测一次肝功能,待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药;达8倍以上时,需要停止使用,不再考虑重新用药。转氨酶恢复正常后再次使用波生坦,大多数患者肝功能会保持正常。国内已有患者在使用波生坦治疗,初步显示疗效明显,安全性好。
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