心力衰竭的代谢治疗：代谢干预的基本原理

摘要：

心力衰竭患者心肌能量底物代谢的改变导致收缩功能异常及左心室重塑的进展最新的证据表明：在心力衰竭的早期阶段心肌能量代谢相对正常而发展到晚期阶段出现线粒体氧化代谢减少．糖酵解增加．葡萄糖及氨基酸的氧化下调。本文讨论了在慢性心力衰竭发展过程中出现的代谢变化及其对心脏功能的影响．以及心力衰竭时对心脏底物代谢的急性期和长期干预的治疗作用

    现代卫生保健要求我们达到的治疗目标是：寿命更长，生活质量更高。然而，心血管疾病仍然是工业化国家死亡及致残的首要原因。心脏病急性期治疗的进展提高了急性心肌梗死患者的生存率，但伴随出现的是心力衰竭导致的死亡率增加。

    “心力衰竭”这一术语包含一组病因不同的临床疾病和不同的病因。心力衰竭定义为：“由任何损害心室充盈及射血的心脏结构和功能失调导致的一种复杂的临床综合征”。目前心力衰竭治疗的目标是容量负荷过重及神经－内分泌激活。利尿剂、地高辛和正性肌力药物减轻液体负荷并改善血流动力学。而血管紧张索转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β－受体阻断剂及醛固酮拮抗剂则抑制神经－内分泌的激活。尽管有这些治疗措施，收缩功能异常仍然不断进展，左心室持续扩张。最近有证据显示，积极地应用醛固酮拮抗剂治疗预后没有任何改善。因此，需要治疗心力衰竭的新方法，这些方法与现有药物的作用机制无关。

越来越多的证据表明，心力衰竭时心肌的衰竭是由底物能量代谢的改变所致。特别是，目前有证据显示：在衰竭的心脏，将能量代谢由优先利用脂肪酸向更多的碳水化合物氧化转换，能够改善收缩功能，并减慢泵衰竭的进展。

正常心脏的能量代谢

    在正常、健康的心脏，维持收缩功能和基础代谢所必需的的大量三磷酸腺苷（ATP）主要来自线粒体的氧化代谢，小部分源于糖酵解。心脏可以摄取多种能量，能够利用多种不同的能量底物（如脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮体、氨基酸），但是线粒体ATP主要是由脂肪酸和丙酮酸（来源干糖酵解或者乳酸）的氧化产生。各种不同代谢通路的代谢速率取决十动脉血中的底物浓度、激素含量、冠状动脉血流量、心肌的收缩状态及营养状态。这些作用通过多种酶和能量底物-产物的关系为介导。在正常心脏，大约10-40%的ATP由丙酮酸氧化产生，而余下的60-90%则来自脂肪酸的氧化。碳水化合物氧化和脂肪酸代谢之间的一个重要酶是丙酮酸脱氢酶（PDH），它能将丙酮酸脱羧成为乙酰辅酶A（CoA）。 PDH的活性不仅受糖酵解的影响，同时也受由脂肪酸氧化产生的抑制效应影响。当循环中游离脂肪酸浓度较高时，葡萄糖和丙酮酸的氧化减少、PDH的活性下降。结果导致，丙酮酸代谢再次转为产生乳酸并由心脏释放该过程产生的质子必须由心脏清除，通常需要耗能，导致ATP不能用于收缩功能，因此降低了心脏效率。反之，如果降低血桨游离脂肪酸的浓度，或者直接抑制脂肪酸的氧化，能增加PDH的活性，从而增强了丙酮酸氧化和心脏效能。

心脏摄取和氧化脂肪酸的速率依赖于脂肪酸的血浆浓度及细胞内调控。此外，有许多细胞膜转运体和酶参与能量底物由胞质向线粒体基质的转运。值得注意的是丙二酰辅酶A，该酶对肉毒碱棕搁酰转移酶（CPT-1）具有抑制效应，因此，它是心脏脂肪酸氧化的关键性生理调控子，其作用是抑制脂肪酸的氧化。丙二酰辅酶A活性增加降低了脂肪酸氧化的速率，反之，其活性降低将增加脂肪酸的摄取及氧化速率。

衰竭心脏的能量代谢

    由于难以在人体获得心肌组织标本及评价心脏能最代谢，因此儿乎不能直接测定衰竭心脏的能量代谢。然而，对心力衰竭患者及心力衰竭动物模型的研究均显示，心力衰竭时组织ATP含量减少、ADP含最增加及磷酸化潜能降低，从而使心肌细胞利用ATP进行收缩的动力学受损。此外，心力衰竭时肌酸激酶系统转运线粒体ATP至肌纤维的能力受损，同时降低了线粒体的氧化能力，其中部分因电子运输链活性降低导致的。心力衰竭时电子运输链的缺陷可以理解为心力衰竭时存在电子运输链水平的氧化代谢存在重要缺陷。电子运输链受损可能降低了体内心肌产生ATP的能力，因此在高强度工作时（如运动或急性肾上腺能应激时）限制了心脏的收缩功能。起搏诱导的狗心力衰竭模型研究支持上述观点，即当心脏做功增加时心肌氧耗量的减少是山于氧摄取受限导致的，而与心肌血流量无关。这些发现与下述观点一致：心力衰竭时线粒体呼吸能力受损，导致当有心脏能量需求增加时，ATP的产生能力降低。最近一项研究证实支持这一观点，小鼠心脏电子运输链的缺陷触发了脂肪酸氧化酶系统的下调。

    关于患者及动物模型的大量研究已表明，心力衰竭时由食物向ATP能量转换的能力降低。但是对于心力衰竭对心肌底物代谢及能量来源选择的影响知之甚少。在心力衰竭早期阶段，脂肪酸的氧化速率正常（或轻微增加），而在心力衰竭晚期及终末阶段，脂肪氧化下调。Paolisso等发现，与年龄匹配的健康个体相比，心功能Ⅱ级或Ⅲ级的充血性心力衰竭患者从血浆中摄取及吸收游离脂肪酸增加，而葡萄糖的摄取减少。与健康对照组相比，这些患者心脏碳水化合物的氧化相应减少了约60%。Taylor等应用正电子发射X线体层摄影（PET）研究时发现，与健康个体相比，心功能Ⅲ级的心力衰竭患者心肌摄取的放射标记脂肪酸类似物增加，而摄取放射标记的脱氧葡萄糖则减少。与之相反，特发性扩张性心肌病患者的表现正相反：与正常人相比，这些患者心肌摄取葡萄糖增加而脂肪酸的摄取减少。Yazaki等的研究发现，严重的特发性扩张型心肌病患者利用脂肪酸受损。必须指出的是，应用PET虽然可以估计葡萄糖的摄取，但它不能直接测定葡萄糖的氧化速率。因此，这些研究不能明确患者中经由PDH代谢的流量是否有变化。迄今为止，临床研究资料有限可能是由于心力衰竭严重性造成的，也支持下述观点：即在心力衰竭早期阶段，脂肪酸氧化速率正常或轻度增加，而在心力衰竭晚期或终末阶段，脂肪酸氧化明显下调。

    模拟人体研究的心力衰竭动物模塑研究表明，在心力衰竭早期阶段，脂肪酸氧化增强或正常，而在严重心力衰端时脂肪酸氧化受损。Chandler等在代偿良好的微栓塞诱发的心力衰竭狗模型中，应用同位素示踪剂测量心肌底物氧化情况，结果与正常狗相比，未发现在心肌葡萄糖、乳酸或脂肪酸代谢方面异常区别。Recchi等用快速起搏诱导的犬心力衰竭模型的研究显示，在心力衰竭早期和中期阶段，心肌底物代谢相对正常，而严重心力衰竭时脂肪酸氧化减少。总之，对脂肪酸氧化关键酶表达水平的测量，支持这些能量代谢的直接测量结果。

心力衰竭代谢治疗的方法选择

    由于心力衰竭使心脏能量储备减少，利用脂肪酸氧化的效能劣于利用葡萄糖氧化的效能，因此有可能通过减少脂肪酸氧化及增加通过PDH代谢途径的流量来改善心肌收缩功能。有限的临床资料支持这一观点。例如，给心功能Ⅱ级或Ⅲ级的心力衰竭患者静脉输注二氯乙缩醛，该化合物能抑制PDH激酶并激活PDH，因此增加了葡萄糖氧化。结果，除了心脏效能改善外，每搏输出量及射血分数也增加。增加血浆胰岛素的浓度也会增加葡钧糖的氧化，同时抑制脂肪酸的氧化。缺血性心脏病和左室功能异常患者给予静脉输注胰岛素治疗时，室壁运动计数及左室射血分数改善。因此，短期通过急性期刺激心肌碳水化合物代谢及抑制脂肪酸氧化能够改善左室功能和机械效能，可通过增加PDH水平上的活性达到上述效果

在长期研究中，随访了接受万爽力。（曲美他嗪）治疗的NYHA分级Ⅱ级或Ⅲ级的心力衰竭患者。经过2个月治疗后，与安慰剂比较，万爽力组至患者静息左室射血分数及多巴胺负荷试验中左心室壁运动明显改善。经过6个月的治疗舒张功能改善，而在接受安慰剂的患者中没有变化。Di Napoli等进行的一项最新研究也显示，在缺血性扩一张型心肌病伴NYHA分级Ⅱ级或Ⅲ级的心力衰竭患者中，使用万爽力长期治疗（最长18个月），患者的左室射血分数增加了26-38％，但还需要大规模临床试验的进一步证实.

另外一种抑制脂肪酸氧化的方法是抑制CPT-1。犬心力衰竭模型已显示,用oxfenicine抑制CPT-1能够预肪心室重塑，并减慢心力衰竭的进展。目前其它用于长期治疗的药物包括β-受体阻断剂、ACE抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂。上述药物对心力衰竭的临床改善，与心肌代谢由脂肪酸氧化转向更多的葡萄糖摄取及碳水化介物氧化有关，但其中的机制尚不清楚

结   论

    最新出现的证据提示，心肌损伤导致心脏功能衰竭的机制是基于心脏优先选择代谢底物的转换。无论从近期还是远期来看，通过增强碳水化合物代谢及抑制脂肪酸代谢可使心功能改善。迄今为止，最有前景的研究成果来自线粒体内PDH水平活性的增加。

    目前，心力衰竭的治疗是暂时改善心脏功能但作用仅是减缓而不能预防疾病的进展或逆转心肌损害。新的治疗方法-即代谢治疗，能进一步增强衰竭心脏的功能。这一令人振奋、极具潜力的治疗领域还需进行更多的研究。